Nuove prospettive nel trattamento del diabete mellito

Dalla scoperta dell’insulina nel 1921 ad oggi, sono stati raggiunti importanti traguardi in grado di segnare una svolta non solo sulle conoscenze dei meccanismi alla base dell’insorgenza e progressione del diabete di tipo 1 (T1D) ma in particolare nelle prospettive terapeutiche del diabete. La disponibilità di nuove formulazioni insuliniche (analoghi rapidi e lenti) ottenute con tecniche avanzate quali DNA ricombinante e ingegneria biogenetica, così come la sperimentazione di nuovi dispositivi in grado di modificare la somministrazione insulinica in modo automatico, in relazione alle esigenze istantanee del paziente, e in particolare i progressi nel campo delle cellule staminali, rappresentano nuove prospettive terapeutiche sempre più vicine e attuabili nella cura quotidiana del paziente con T1D. Nel corso degli anni si è assistito ad una ampia sostituzione delle insuline di origine animale con insulina biosintetica umana in grado di mimare sempre più fedelmente le variazioni insuliniche riscontrate nelle 24 ore in soggetti non diabetici. Gli analoghi si differenziano dall’insulina umana per la sostituzione di residui amminoacidici della molecole dell’insulina che conferisce alla nuova molecola un più rapido o tardivo assorbimento. In particolare, gli analoghi rapidi si caratterizzano per un più rapido assorbimento, con inizio d’azione già dopo 5-15 minuti dalla somministrazione sottocutanea, un picco d’azione dopo 30-90 minuti e durata d’azione di sole 4-6 ore. Tali caratteristiche non solo permettono di somministrare gli analoghi rapidi pochi minuti prima dei pasti ma ne garantiscono l’efficacia anche se somministrati dopo l’assunzione del pasto. L’utilizzo di analoghi rapidi inoltre è associato ad una riduzione nel numero degli episodi di ipoglicemia e a un maggior controllo dei valori di glicemia nelle ore immediatamente dopo il pasto, tuttavia con modici effetti sui livelli dell’emoglobina glicata.
I nuovi analoghi lenti si caratterizzano per la loro durata d’azione e la minor variazione della quantità di insulina presente in circolo nelle ore successive alla somministrazione. In particolare, gli analoghi lenti si caratterizzano per una maggiore durata d’azione, di circa 16-24 ore e per l’assenza di un vero e proprio picco di concentrazione plasmatica dopo la somministrazione. In considerazione della loro caratteristiche, gli analoghi a lunga durata d’azione possono essere utilizzati in una o due somministrazioni giornaliere riproducendo con maggior affidabilità il fisiologico profilo insulinico basale. Inoltre studi preliminari documentano una riduzione degli episodi di ipoglicemia, specialmente durante le ore notturne, e un effetto positivo sul peso corporeo. Tuttavia, l’utilizzo di tali analoghi non sembra influenzare i livelli dell’emoglobina glicata. Sebbene l’introduzione di nuovi analoghi rapidi e lenti appaia fornire promettenti risultati nella terapia del diabete mellito, bisogna considerare che, in alcuni pazienti, al peso psicologico di una malattia cronica e con potenziali complicanze si aggiunge l’avversione per le iniezioni, legata sia alla loro frequenza, sia al reperimento di siti diversi dove praticarle, sia al dolore o all’imbarazzo di doverla fare fuori casa. Per tali motivi la ricerca ha rivolto la propria attenzione verso la formulazione di nuove molecole insuliniche somministrabili per vie alternative e meno invasive. In particolare, la somministrazione di insulina per via orale rappresenta un’affascinante prospettiva in corso di valutazione negli ultimi anni. Come per tutte le proteine, gli acidi rilasciati dallo stomaco costituiscono una barriera insormontabile alla somministrazione di farmaci per via orale quali l’insulina. Per tale motivo la ricerca è stata orientata verso la produzione di molecole in grado di essere rapidamente assorbite nella cavità orale o di essere inglobate in particelle di piccole dimensioni resistenti all’attività distruttiva degli enzimi gastrici. In tale prospettiva appaiono promettenti dati preliminari in cui è stato utilizzato un sistema mediante il quale, finissime goccioline di liquido vaporizzato ad alta velocità vengono introdotte nella cavità orale. Secondo tale teoria le goccioline di liquido contenente insulina vengono assorbite rapidamente nella bocca con l’aiuto di sostanze che ne facilitano l’assorbimento. Inoltre, ulteriori studi condotti in animali hanno aperto importanti prospettive nella terapia insulinica. Infatti, partendo dalla teoria secondo cui il chitosano è capace di resistere alla distruzione da parte dei succhi gastrici, è stato dimostrato che l’insulina incapsulata in nanosfere fatte di chitosano, può attraversare la barriera gastrica senza subire alterazioni e arrivare fino all’intestino per essere assorbita. Tuttavia, ulteriori studi risultano necessari al fine di confermare la validità di tale via di somministrazione e la reale applicabilità clinica nella popolazione con diabete mellito. I progressi raggiunti nel campo delle cellule staminali ha aperto importanti prospettive nella cura del diabete mellito. In particolare, un recente studio ha dimostrato la possibilità di produrre, a partire da cellule staminali umane delle cellule in grado di sintetizzare insulina. Il perfezionamento di tale procedura sperimentale e in particolare la possibilità di ottenere cellule simili alle cellule pancreatiche derivanti da cellule staminali umane potrebbe rappresentare un passo critico verso lo sviluppo di una fonte rinnovabile di cellule per il trattamento del diabete mellito in grado di superare alcuni degli ostacoli legati non solo alla terapia chirurgica ma anche alla terapia iniettiva sottocutanea. Negli ultimi anni importanti progressi tecnologici hanno permesso la diffusione delle pompe insuliniche (microinfusore) e sistemi in grado di rilevare in modo continuo i valori di glicemica (sensore glicemico). Il progressivo perfezionamento di tali sistemi ha gettato le basi per lo sviluppo di un sistema integrato (closed-loop) in grado di infondere automaticamente insulina in relazione alle concentrazioni glicemiche rilevate dal sensore glicemico. Il closed-loop è, in effetti, un pancreas artificiale costituito da un sensore glicemico, che rileva i livelli di glicemica e da un microinfusore di insulina che permette di somministrare in modo continuo insulina. Sulla base di tale sistema l’insulina somministrata viene calcolata automaticamente da un calcolatore in relazione alla glicemia del paziente. Ad oggi, tale sistema è stato sperimentato in un piccolo gruppo di pazienti giovani-adulti con T1DM e i risultati appaiono essere confortanti. Ulteriori sperimentazioni su una popolazione più ampia e in particolare su un campione pediatrico potranno a breve aprire una nuova prospettiva nella cura dei piccoli pazienti con T1D.
Il continuo progresso della ricerca scientifica e la disponibilità di tecniche di bioingegneria genetica rappresentano un elemento fondamentale nel trattamento dei pazienti con T1D aprendo promettenti prospettive terapeutiche per la cura quotidiana del paziente con diabete mellito.

Cosimo Giannini
Dipartimento di Pediatrica
Università di Chieti

Francesco Chiarelli
Direttore Clinica Pediatrica
Università di Chieti