La terapia Insulinica

La terapia insulinica del bambino e adolescente con diabete mellito tipo 1 (T1DM) ha subito negli ultimi anni importanti modificazioni dovute a:
studi quali il  DCCT che  hanno dimostrato come  il mantenimento di un buon compenso glicemico,  espresso da valori di emoglobina glicata inferiore a 7%, a partire dalle prime fasi dopo l’esordio rappresenti una garanzia per la salute negli anni successivi;
 miglioramento della conoscenze sulla funzione della beta-cellula pancreatica, che secerne circa il 30% della quantità totale giornaliera di insulina in modo continuo (secrezione basale) e il restante 70% in corrispondenza dei pasti (secrezione a bolo).
Queste osservazioni hanno portato negli anni Novanta alla diffusione anche in età pediatrica  della terapia con multiple iniezioni di insulina, che però non ha portato a un sostanziale miglioramento della qualità del compenso metabolico in parte attribuibile alla peculiare instabilità del diabete nel bambino, in parte a problemi di assorbimento ed efficacia delle insuline umane. La messa a punto di nuovi preparati (i cosiddetti “analoghi”), derivati da modificazioni della molecola dell’insulina e caratterizzati da elevata regolarità di assorbimento e riproducibilità di effetto sul metabolismo, ha suscitato molte aspettative. Attualmente possiamo ritenere che dal 2000 in diverse nazioni europee più del 50% dei bambini e adolescenti con T1DM siano passati dalla terapia con insuline tradizionali agli analoghi ad azione rapida (AR) o lenta (AL).

Gli AR, i primi a essere posti in commercio, offrono l’indubbio vantaggio di migliorare la glicemia dopo il pasto e di ridurre il rischio di ipoglicemie nelle ore successive. La loro molto breve durata d’azione peraltro non copre adeguatamente l’intervallo tra i pasti.; questo è probabilmente il motivo per cui l’introduzione dei soli AR nella terapia non ha determinato un significativo miglioramento del compenso glicemico. Pur con questa riserva, l’utilizzo degli AR in età pediatrica trova evidenti  indicazioni nei casi di:
ipoglicemie notturne ricorrenti soprattutto nei bambini di età prescolare e scolare  più esposti al rischio di conseguenze  neurologiche;
problemi nel rispetto dell’intervallo tra iniezione di insulina e assunzione del pasto  nell’adolescente e nel bambino più giovane che sono poco disposti ad accettare regole al momento di alimentarsi;
assunzione di alimenti in quantità variabile o difficilmente prevedibile, frequente nei bambini di età prescolare  e in quelli con malattie febbrili specie se complicate da vomito; la possibilità di somministrare AR dopo il pasto costituisce un metodo utile per prevenire ipoglicemie in queste evenienze;
assunzione di quantità abbondante di alimenti al di fuori dei pasti principali: una dose supplementare di AR può risolvere i problemi determinati da una merenda particolarmente ricca o da festeggiamenti con i compagni di classe;
utilizzo di microinfusore di insulina  per il quale gli AR sono i farmaci di prima scelta.

Gli AL, per la loro prolungata durata d’azione, assorbimento graduale e uniforme dal punto di iniezione e attività biologica caratterizzata da picco modesto o assente sono ritenuti i  preparati ideali per schemi bolo-basali che riproducono la fisiologica secrezione insulinica. Il loro utilizzo in età pediatrica è stato associato a una riduzione della frequenza di ipoglicemie soprattutto notturne, un  modesto ma significativo miglioramento del compenso metabolico; un ulteriore vantaggio per il bambino e la sua famiglia è la possibilità di praticare l’iniezione di AR al momento o subito dopo la cena senza dover attendere le ore notturne (23,00 – 24,00)  per le insuline umane ad azione ritardata. L’introduzione degli analoghi  rappresenta un indubbio progresso nella terapia del T1DM di tutti i pazienti con T1DM, ma soprattutto in età pediatrica rimangono ancora aperti alcuni quesiti.

 1. Qual è la sicurezza degli analoghi in età pediatrica? 
Numerosi studi indicano che gli analoghi attualmente in commercio  sono sicuri e ben tollerati anche nel bambino, ma il tempo intercorso dalla loro introduzione nella pratica clinica è per ora breve. In mancanza di valutazioni  sui loro effetti biologici nel lungo periodo,  soprattutto per gli AL, sono necessari ulteriori studi condotti con metodologia rigorosa,  al fine di identificare meglio i pazienti che possono trarre beneficio dal loro uso.

 2. A quale età è possibile iniziare l’uso degli analoghi? 
Sebbene secondo le indicazioni dell’agenzia per il farmaco europea (EMEA European Medicines Agency) e americana (FDA Food and Drug Administration) gli AR, non tutti, possono essere utilizzati gia in età prescolare (0-2 anni), mentre gli AL sono prescrivibili dopo i 6 anni, in diversi studi sono stati inclusi bambini di età prescolare senza che siano stati osservati  effetti negativi.

 3. Come va attuato il trasferimento da insuline umane ad analoghi? 
Il passaggio ad AR può essere attuato sostituendo l’analogo all’insulina umana ad azione pronta con analogo con un rapporto di 1:1 e avendo ovviamente fornito le opportune indicazioni dietetiche e raccomandato un attento monitoraggio delle glicemia prima e dopo i pasti nei giorni successivi al cambiamento. Per quanto riguarda gli AL, nella fase iniziale del cambiamento è consigliabile  sostituire l’AL nella stessa quantità di insulina umana ad azione semilenta/lenta se questa era somministrata una sola volta  al giorno o in una dose ridotta del 20%  in caso di somministrazione in 2 o 3 iniezioni. Dopo alcuni giorni o settimane dall’inizio del passaggio la dose di AL necessaria per stabilizzare il compenso glicemico è spesso compresa tra  pari il 40-55% del fabbisogno giornaliero totale utilizzato in precedenza.

 4. Quale insulina usare ai pasti? 
Nell’adolescente che consuma 3-4  pasti al giorno senza spuntini intermedi e che ha ricevuto le opportune indicazioni alimentari, gli AR sono l’insulina  di prima scelta in uno schema bolo-basale. Nei bambini in età prescolare e scolare l’utilizzo esclusivo di AR a volte non fornisce una sufficiente copertura se l’intervallo tra i pasti principali è lungo e si assumono spuntini.

 5. Le formulazioni di analogo premiscelato hanno indicazioni in età pediatrica? 
Il tentativo di semplificare la terapia, riducendo il numero delle iniezioni quotidiane, è stato la motivazione che ha spinto a proporre l’uso di preparazioni  premiscelate o bifasiche nelle quali sono presenti insulina rapida e semilenta/ lenta in proporzione fissa (per lo più al 50 o al 25-30% rispettivamente). Nel complesso è opinione condivisa  che le insuline bifasiche, per la loro minore maneggevolezza (scarsa possibilità di modificare il dosaggio in relazione a variazioni occasionali dei valori glicemici e/o delle abitudini di vita), dovrebbero essere impiegate solo in casi  particolari quali ad esempio bambini o genitori con notevoli difficoltà a seguire correttamente lo schema di terapia bolo-basale.  La recente introduzione di insuline bifasiche contenenti analogo rapido nella proporzione del 50 e/o 70% e una conseguente ridotta quota ad azione prolungata potrebbe essere di indubbio interesse.

 6. A quale orario somministrare l’AL? 
Nell’adolescente, come nell’adulto, la maggior parte degli studi consiglia quando si utilizzi AL a durata di azione almeno di 20-24 ore, di praticare l’iniezione nella tarda serata; non sono state rilevate in questo caso significative variazioni del compenso glicemico quando  l’AL è iniettato prima o dopo cena o al momento di coricarsi. In alcuni bambini di età prescolare o scolare è stata suggerita la somministrazione di AL a colazione o a pranzo  in caso di ripetute ipoglicemie notturne. In effetti l’utilizzo dei microinfusori ha consentito di evidenziare differenze nel fabbisogno di insulina nell’arco della giornata  correlate all’età. Confrontando il fabbisogno di insulina basale, si è rilevato che nell’adolescente le prime ore del giorno coincidono con il momento di maggiore necessità di insulina (fenomeno alba), mentre nel bambino che non ha ancora iniziato il suo sviluppo puberale,  le ore di maggior richiesta insulinica sono quelle della tarda sera e inizio della notte (fenomeno tramonto).
Nel complesso la terapia insulinica del bambino e adolescente è in continua evoluzione e al momento attuale il suo successo dipende in larga misura dalla motivazione del paziente,  della sua famiglia e della costante collaborazione con l’équipe del team curante.

Franco Cerutti
SCDU Endocrinologia e Diabetologia
Az. Ospedaliera OIRM S.Anna Torino