La terapia insulinica nel bambino

Come è noto, il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è una malattia cronica autoimmune  nella quale la perdita della tolleranza immunitaria determina la distruzione progressiva delle cellule secernenti insulina. Il conseguente stato di carenza di insulina determina la necessità di somministrare l’ormone per via esogena al fine di mantenere i livelli glicemici nel range di normalità. Negli ultimi anni numerose scoperte hanno permesso di segnare una svolta nelle prospettive terapeutiche del diabete. In particolare, l’odierna disponibilità di un gran numero di formulazioni di insulina e di diversi regimi di trattamento offrono una sempre più possibile personalizzazione della terapia insulinica nel bambino e nell’adolescente con T1DM.
La scoperta dell’insulina da parte di Banting segnò una tappa fondamentale per il trattamento del TDM1, incrementando notevolmente la possibilità di sopravvivenza dei soggetti diabetici e garantendo loro una migliore qualità di vita. Il miglioramento delle tecniche d’estrazione e in particolare la diffusione della tecnologia del DNA ricombinante ha portato a una ampia sostituzione delle insuline di origine animale con insulina biosintetica umana, gettando le basi per il successivo avvento degli analoghi dell’insulina a breve e lunga durata d’azione.
Si sono resi disponibili e approvati per l’uso clinico i cosiddetti analoghi dell’insulina ad azione rapida (lispro, aspart e glusiline) e ad azione lenta (glargine e detemir). Tali analoghi si differenziano dall’insulina umana per la sostituzione di residui aminoacidici che conferiscono alla nuova molecola un più rapido o tardivo assorbimento e dunque una differente farmacocinetica e farmacodinamica.
Gli analoghi rapidi hanno un più rapido assorbimento con inizio d’azione già dopo 5-15 minuti dalla somministrazione sottocutanea e un picco d’azione dopo 30-90 minuti e durata d’azione di sole 4-6 ore.
Tali caratteristiche permettono di somministrare gli analoghi ad azione rapida pochi minuti prima dei pasti, garantiscono l’efficacia anche se somministrati dopo l’assunzione del pasto, e sono associati ad una minor variabilità dell’assorbimento.
In particolare, l’utilizzo degli analoghi ad azione rapida appare essere associato a una riduzione nel numero di eventi ipoglicemici e un miglioramento della glicemia postprandiale. Inoltre, è stata documentata una riduzione dei livelli di HbA1c compresa tra 0.16 e 0.2 % nei differenti studi. L’insulina glargine e detemir si caratterizzano per la minor solubilità e tendenza a precipitare nel sito di iniezione dove si formano delle vere e proprie aree di deposito a lento rilascio di insulina. Per tale motivo il tempo medio di inizio d’azione è di circa 1.5-3 ore dalla somministrazione e una durata di circa 24 ore e 20 ore, a una dose di 0.4 U/kg. Inoltre al contrario dell’insulina intermedia e di quella ultralenta, non ha un picco di concentrazione, simulando il profilo dell’infusione continua dell’insulina regolare ad azione rapida mediante pompa da infusione sottocutanea.
In considerazione della loro farmacocinetica e farmacodinamica, gli analoghi a lunga durata d’azione possono essere somministrati in una o due somministrazioni giornaliere come mezzo per riprodurre un profilo di insulina basale il più possibile simile a quello del soggetto con normale funzionalità della beta cellula pancreatica. In numerosi studi clinici, l’utilizzo di tali analoghi lenti appare essere associato a una riduzione degli episodi di ipoglicemia, specialmente durante le ore notturne, a un significativo effetto positivo sul peso corporeo (giustificato in parte dalla diminuzione della frequenza degli spuntini che venivano assunti per far fronte a un maggior rischio di ipoglicemie).
Tuttavia, gli studi condotti non hanno permesso di documentare la presenza di differenze significative dei livelli di HbA1c. La disponibilità di nuove insuline ad azione rapida e lenta ha permesso di proporre nuovi schemi di somministrazione che potessero, per quanto possibile, riprodurre e mimare il profilo insulinico tipico del soggetto con normale funzionalità della beta cellula.
Nel complesso, è possibile distinguere quattro schemi essenziali di terapia insulinica: regimi con due iniezioni di insulina al giorno, regimi con tre iniezioni al giorno, regimi con iniezioni multiple, la terapia insulinica con infusione sottocutanea continua (CSII).

Ad oggi, comunque, lo schema con iniezioni multiple (basal bolus) e il CSII rappresentano quelli più utilizzati. I regimi con due iniezioni al giorno dovrebbero, ormai, essere abbandonati o utilizzati solo in casi eccezionali.
Lo schema di somministrazione insulinica definito come regime “basal bolus” risulta certamente il più usato nei Paesi europei in quanto può simulare al meglio la fisiologica secrezione insulinica. Tale schema consiste nella somministrazione di insulina regolare o rapida prima di ogni pasto e nella somministrazione di insulina a rilascio intermedio o a lunga durata d’azione rispettivamente prima di andare a letto o nel tardo pomeriggio. La possibilità di una maggior flessibilità sia nell’orario del pasto sia nella composizione del pasto stesso rappresenta certamente uno dei principali vantaggi di tale schema terapeutico. Tuttavia, la comparsa di episodi ipoglicemici notturni conseguente a uno stato di iperinsulinizzazione per sovrapposizione dell’insulina regolare con l’insulina intermedia ne rappresenta la principale complicanza. Tale rischio può essere ridotto dall’utilizzo di insulina rapida prima del pasto serale e dall’eventuale associazione di insulina a lunga durata d’azione. La disponibilità di sistemi di microinfusione, costituiti da una pompa programmabile che infonde insulina attraverso un catetere posizionato nel tessuto sottocutaneo, rappresenta certamente un importante progresso nella terapia insulinica. Infatti, tale sistema permette un continuo rilascio di insulina regolare o di un analogo a breve durata d’azione per coprire il fabbisogno basale durante il giorno e la notte e un apporto di supplementi di insulina nella fase pre-prandiale (per contrastare le iperglicemie post-prandiali). Tale sistema consente un adeguato controllo metabolico con pochi rischi, quali reazioni locali nel sito di posizionamento del catetere (infezioni o infiammazioni) ed episodi di chetoacidosi che, seppur non frequenti, possono essere associati all’utilizzo, in particolare, di un analogo a breve durata d’azione. La maggior flessibilità nell’assunzione dei pasti e nella pratica delle attività della vita quotidiana rappresenta certamente il più importante vantaggio che può influenzare positivamente il controllo metabolico, in particolare nei neonati, nei lattanti e negli adolescenti. Inoltre, tale sistema permette di modulare il fabbisogno insulinico nelle 24 ore riducendo da un lato il rischio di episodi ipoglicemici nelle prime ore della notte e dall’altro la comparsa di episodi iperglicemici nelle prime ore del mattino (dovuti “all’effetto alba”). Tali effetti appaiono essere potenziati dall’utilizzo di un analogo a breve durata d’azione al posto dell’insulina regolare. Tale sostituzione appare inoltre permettere minori escursioni glicemiche post-prandiali e un miglior controllo metabolico. Solo il 15-20% circa dei bambini e adolescenti con diabete usufruisce oggi della CSII e questo prevalentemente perché l’utilizzo di tale sistema richiede una costante e adeguata assistenza e competenza non solo da parte del team ma anche del paziente.
Infatti l’uso del microinfusore appare essere di difficile applicazione negli adolescenti che sono meno inclini ai continui controlli e alla dipendenza che tale sistema richiede. La disponibilità di nuove formulazioni insuliniche e di variabili schemi terapeutici ha permesso oggi un netto miglioramento della qualità di vita del paziente con T1DM e  un progressivo miglioramento del controllo metabolico. Il perfezionamento di queste nuove formulazioni e la ricerca di schemi terapeutici il più possibile conformi allo stile di vita e alle diverse fasi di accrescimento del bambino con diabete permette di supporre nei prossimi anni un significativo miglioramento del controllo metabolico con benefici effetti sulla prevenzione delle complicanze a breve e lungo termine.

 

Cosimo Giannini
Dipartimento di PediatricaUniversità di Chieti

Francesco Chiarelli
Direttore Clinica PediatricaUniversità di Chieti